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洛拉替尼调治ALK阳性（NSCLC）脑篡改/脑膜篡改患者安全有用

肺癌是天下范围内最常见的恶性之一，而NSCLC患者在调治时代发生（BM）的比例较高，为30%-55%。连年来，靶向药物的面世大大擢升了患者的活命获益，成为NSCLC进军的诊疗决策。间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排在2007岁首次被发现，其存在于3%-7%的NSCLC患者中。ALK阳性是肺癌靶向调治领域继表皮滋长因子受体（EGFR）之后的又一进军发现。跟着临床上对于ALK通路商榷的不停深远，各式ALK-TKI恒河沙数 [1] 。

克唑替尼是最早被研发出来的ALK-TKI，故又称初代药。固然相较于铂类，克唑替尼具有更优异的疗效，但在调治驱动后的12个月内频频出现耐药表象。随后，二代ALK-TKI（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼等）以及三代ALK-TKI洛拉替尼已不绝上市，极地面丰富了ALK阳性NSCLC的用药情势 [1] 。

尽管相较于克唑替尼，二代ALK-TKI的疗效有所擢升，但BM和耐药等情况的发生仍不行幸免。而与一、二代ALK-TKI不同，三代ALK-TKI洛拉替尼聘任了大环酰胺结构，此种结构与ATP勾搭袋之间的亲和力更强，因而在立体空间构象上更为立体、细巧，从而使得洛拉替尼大要回击多种ALK继发耐药突变。此外，洛拉替尼的分子量较小，更易穿过血脑障蔽（BBB），可减慢BM的进展 [1] 。

海外、多中心、洞开标签、III 期CROWN商榷的最新5年随访效能标明，洛拉替尼调治基线伴BM患者的颅内客不雅缓解率（iORR）高达92%，颅内悉数缓解（iCR）率高达58%；与此同期，洛拉替尼调治基线无BM患者的5年无颅内进展率高达96%，仅4%的患者出现颅内进展，HR低至0.05；充分证据了洛拉替尼不凡的颅内疗效 [2] 。

与此同期，2024年9月收尾的2024年天下肺癌大会（WCLC）曾发表过一项磋商洛拉替尼调治伴核心神经系统（CNS）篡改ALK阳性NSCLC的商榷 [3] ，进一步丰富了洛拉替尼在ALK阳性NSCLC伴BM患者中的临床循证，医学界特对该项商榷效能进行解读，以飨读者。

洛拉替尼调治伴CNS篡改ALK阳性NSCLC的颅内疗效（经RANO-BM法度评估）：一项追念性多中心商榷[3]

■商榷配景

尽管洛拉替尼在III期CROWN商榷（一线）和II期B7461024商榷（后线）中均取得了较好的全身疗效，但凭证RANO-BM法度，尚不明晰洛拉替尼在ALK阳性NSCLC伴BM或软脑膜篡改（LM）患者中的颅内疗效。

■商榷绸缪

该追念性、多中心商榷纳入在摄取洛拉替尼调治前确诊为篡改性 ALK阳性NSCLC 且伴基线BM和/或LM的成年患者， 颅内病变的评估基于RANO-BM法度。主要尽头为iORR。次要尽头是中位颅内无进展活命期（miPFS）、颅内疾病戒指率（iDCR）、中位调治合手续时候（mDOT）、中位总活命期（mOS）和安全性。

■商榷效能

该商榷 在2022年7月1日至2023年7月1日历间 纳入 来自3 家 机构的27 例患者。至 数据截止日历（2023年12月24日），中位随访时候为9.0个月。在扫数患者中，18.5%为LM，中位既往调治线为3 线。

沿路患者的iORR为44.4%，其中11.1%罢了iCR。摄取二代ALK-TKI调治后进展患者的iORR为36.4%。在19例可检测到基线BM的患者中，iORR为57.9%，73.7%的患者脑损害减少；LM患者的iORR为20.0%。扫数患者的iDCR、miPFS、mOS和mDOT分离为66.7%、8.6个月、16.1个月和8.5个月，而LM患者的iDCR、miPFS和mOS分离为60.0%、4.0个月和8.6个月。常见的不良事件（10%）包括高胆固醇血症（85.2%）、高甘油三酯血症（60.3%）和水肿（18.5%），但均不超过2级。

图1.缓解情况

■商榷论断

该商榷是首项通过RANO-BM法度评估洛拉替尼调治BM和/或LM NSCLC患者颅内疗效的商榷。商榷效能标明，洛拉替尼在竟然天下中对CNS篡改患者具有普遍的颅内疗效和可贬责的安全性。

小结与揣测

连年来，靶向调治在肿瘤学领域的迅猛发展，为肿瘤患者带来了更有用的调治工夫和更优的活命获益。对于晚期ALK阳性NSCLC患者，一代ALK-TKI克唑替尼的主要瑕玷在于其高CNS篡改发生率，这也促使二/三代ALK-TKI的设置与发展。三代ALK-TKI洛拉替尼聘任了大环酰胺结构，且分子量较小，容易浸透BBB，进而贯通上风BM调治作用[1]。

当今，筹办二、三代ALK-TKI干系耐药机制的商榷较少，且短少头寇仇商榷，导致后续调治决策不解确。因此，临床上不错进行二次活检，凭证不同的耐药机制进行精确靶向调治。面前商榷应积极探索连续调治战术以克服ALK-TKI所引起的得到性耐药。改日的商榷标的不仅要防备研发具有更高CNS浸透性的ALK-TKI以缓解颅内进展的速率，还要针对耐药机制设置更有用的调治决策，在积极戒指原发灶的同期减少脑篡改的发生。期待有更多的商榷大要进一步明确针对ALK阳性NSCLC伴BM患者的最好序贯调治决策，进一步蔓延患者的活命期 [1] 。

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参考文件：

[1].陈雨晨,韩寒,魏晋攀,等. ALK禁锢剂在调治NSCLC脑篡改中的疗效及安全性商榷进展 [J]. 中国肺癌杂志.2023；26 (05)：406

[2].J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA8503)

[3].H. Le, et al. 2024 WCLC. Abstract#P1.12B.05

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